Жизненный опыт человека формируется его чувствами. Люди видят, слышат, обоняют, осязают и пробуют на вкус различные элементы из окружающего мира. Именно так происходит познание мира. Учёные давно изучают рецепторы — небольшие сенсорные структуры, присутствующие на клеточных мембранах и реагирующие на раздражители из окружающей среды или изнутри организма. Рецепторы, о которых пойдёт речь в данной статье, чувствительны к боли и теплу, реагируют, как на высокие температуры, так и на пряные вещества, например, острый перец чили. Физиологи считают, что, изучая структуры этих рецепторов и лучше понимая, как они работают, люди смогут разработать новые лекарства для более эффективного и безопасного лечения длительной боли.
Для всех животных, включая человека, боль – очень важное ощущение. Боль сообщает нам, когда мы получили травму и необходимо позаботиться о себе, а также когда следует прекратить или избежать потенциально вредной деятельности. Говоря научным языком, боль является частью соматоощущения — способности ощущать прикосновение, температуру, боль, а также положение и движение нашего тела в пространстве. Соматическое воздействие распознаётся небольшими чувствительными структурами, распространёнными по всему телу, которые называются рецепторами. Рецепторы представляют собой небольшие сенсорные единицы, обычно белки клеточной мембраны, которые реагируют на раздражители (например, на определённые химические вещества или температуру). Рецепторы, расположенные на мембране нервных клеток, реагируют на раздражители из окружающей среды (например, горячая жидкость в чашке) и, следовательно, эти соматосенсорные нервные клетки посылают сигналы в соответствующие области мозга, где эти сигналы обрабатываются и расшифровываются.
В этой статье мы сосредоточимся на одном типе рецепторов, называемом рецепторами ионных каналов, которые создают электрические сигналы в ответ на раздражители, позволяя ионам (заряженным частицам) проникать в нервные клетки и выходить из них. Эти рецепторы используют ионные каналы — небольшие «туннели» или «ворота», присутствующие в клеточных мембранах, — для создания электрических сигналов в ответ на стимулы из окружающей среды. Это очень сложные и увлекательные сигнальные машины, лежащие в основе нашей способности воспринимать внутреннюю и внешнюю среду. За прошедшие годы учёные разработали передовые инструменты для изучения их структуры и функций. Например, исследователи научились использовать специальный метод визуализации, называемый криогенной электронной микроскопией, при котором электроны посылаются через замороженные образцы, чтобы получить очень подробные изображения этих рецепторов и построить их трёхмерные модели. Сейчас есть возможность использовать сложный метод, называемый патч-зажимом, для измерения электрических зарядов, проходящих через эти ионные каналы, и это позволяет изучать электрическое поведение рецепторов.
Эти методы помогают ответить на основные научные вопросы о том, как люди чувствуют боль, что в дальнейшем может помочь в разработке новых лекарств для облегчения таких ощущений. Когда болевые рецепторы ионных каналов работают правильно, они помогают людям защитить себя от физического вреда. Однако, иногда с этим защитным механизмом что-то идёт не так, и он выходит из-под контроля. Тогда люди могут испытывать хроническую боль, которая является постоянной и, по-видимому, не выполняет полезной защитной функции. До сих пор традиционные обезболивающие препараты, называемые анальгетиками или другие обезболивающие (такие, как аспирин), действуют эффективно, при необходимости снять острую боль, которая длится относительно короткое время и проходит, когда исчезает первоначальная причина (например, когда порезали палец). Но при хронических болевых ощущениях такие лекарственные средства не помогают. А более сильные препараты, такие как морфин, вызывают привыкание и могут иметь нежелательные побочные эффекты (головокружение, тошноту или рвоту).
Чрезмерное употребление анальгетиков или других препаратов, вызывающих привыкание, способствует так называемому опиоидному кризису, во время которого многие люди становятся зависимыми, злоупотребляя ими таким образом, что это наносит вред их здоровью. Учёные уверены, что лучшее понимание болевых рецепторов (а особенно болевых рецепторов ионных каналов), поможет разработать новые анальгетики, более эффективные при лечении хронической боли. Такие новые обезболивающие, вероятно, помогут справиться и с опиоидным кризисом.
Многих великих физиологов всегда восхищало то, как работают человеческие чувства, и то, как определённые химические вещества, особенно натуральные продукты, влияют на мозг и тело. Благодаря исследованиям, современные учёные смогли объединить эти два фактора, чтобы лучше понять, как работают соматоощущения. Была цель специально понять, как люди обнаруживают стимулы, которые могут быть вредны для организма, — с помощью процесса, называемого ноцицепцией (процесс в сенсорной системе, позволяющий обнаруживать вредные раздражители).
В 1970-х годах учёные обнаружили, что капсаицин — ингредиент острого перца чили, вызывает ощущение боли в глазах лабораторных крыс, активируя ноцицептивные рецепторы в определённых сенсорных нервных окончаниях. Десять лет спустя учёные предположили, что капсаицин вызывает боль, позволяя ионам, в том числе ионам кальция, проникать в сенсорные нейроны, участвующие в ноцицепции. Это открытие дало подсказку, необходимую для решения следующих вопросов:
— Существует ли специфический рецептор капсаицина в сенсорных нервных клетках?
— Если да, то как это выглядит и какую роль оно играет в способности чувствовать боль?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили поискать ген, кодирующий специфический белок рецептора капсаицина. Поскольку он не знали, как выглядит этот рецептор или соответствующий ему ген, то пришлось искать их, используя лишь несколько подсказок, которые могли бы помочь в обнаружении нужного элемента. Давно уже было известно (согласно центральной догме молекулярной биологии), что производство любого белка, включая болевые рецепторы, включает в себя генерацию молекулы, называемой мРНК, которая несёт инструкции от ДНК, необходимые для создания этого белка. Стратегия заключалась в том, чтобы взять нервные клетки, реагирующие на боль, изолировать мРНК, кодирующую болевые рецепторы, а затем преобразовать эту мРНК обратно в инструкции ДНК (ген), кодирующие болевой рецептор. Рецепторный нейрон, называемый ноцицептором, который реагирует на капсаицин и в конечном итоге передаёт информацию о боли в мозг.
Для достижения этой цели, на выделенных серверах была создана цифровая библиотека из миллионов фрагментов ДНК, соответствующих генам, которые экспрессируются в сенсорных нейронах и могут реагировать на боль, тепло или прикосновение. Чтобы найти конкретный искомый ген, пришлось проверить сотни тысяч фрагментов ДНК, полученных из множества различных мРНК, собранных, в свою очередь, из болевых нервных клеток. Это был трудоёмкий процесс, который включал изощрённые способы разделения огромного количества фрагментов ДНК, на более мелкие группы. Через некоторое время учёные смогли обнаружить именно тот ген, который интересовал исследовательскую группу.
Чтобы проверить, правилен ли найденный ген, экспериментаторы поместили фрагменты ДНК, которые, как они подозревали, кодируют болевой рецептор, в клетки, которые изначально не реагировали на капсаицин. Затем наступила очередь проверки, стали ли эти клетки чувствительными к капсаицину. Для этого был использован метод, изобретённый покойным нобелевским лауреатом Роджером Цяном — посредством этого способа учёные смогли увидеть светящуюся вспышку света от клеток, каждый раз, когда ионы кальция попадали в клетку. Затем задействовали технику патч-зажима, для регистрации протекания тока через небольшие участки мембраны от этих светящихся клеток. Эти лабораторные фиксации подтвердили, что они реагируют на капсаицин, обеспечивая приток ионов в клетку.
Эти результаты показали, что существует рецептор капсаицина и что это ионный канал. Его назвали рецептором TRPV1, поскольку он является членом группы ионных каналов, называемых каналами переходного рецепторного потенциала (TRP). Позже было обнаружено, что этот рецептор реагирует не только на капсаицин, но и на вредное тепло — он активируется при температуре выше 43 градусов по шкале Цельсия. После обнаружения рецептора TRPV1 уже было легче обнаруживать дополнительные рецепторы из этого семейства, такие как TRPM8 (который реагирует на ментол и низкие температуры) и TRPA1 (иногда называемый рецептором васаби, который реагирует на острые вещества. из горчицы и чеснока, а также агентов, вырабатываемых во время воспаления). Каналы TRP обнаружены во многих сенсорных тканях, включая глаза, язык и кожу. Многие из них участвуют в обнаружении внешних сигналов, связанных с нашими органами чувств, а некоторые из них обнаруживают сигналы изнутри тела (например, сигналы, генерируемые внутренними органами). Понимание их структуры и функций значительно продвинулось вперёд, но ещё предстоит решить некоторые загадки.
Одна из главных загадок, которые до сих пор пытаются разгадать, заключается в том, как тепло и холод активируют рецепторы TRP. В настоящее время нет пониманиям, как рецепторы TRP «чувствуют» температуру. Считается, что, в отличие от химических веществ, таких как капсаицин, температура не действует на одну конкретную часть рецептора TRP, а вместо этого действует на несколько частей одновременно. Чтобы изучить это, проводятся попытки сделать изображения рецепторов в заморозке (с помощью криогенной электронной микроскопии). Есть предположение, что это поможет узнать, как они реагируют на высокие или низкие температуры, а затем попытаться понять, что эти температуры делают с рецепторами. Для разработки более эффективных лекарств от острой и хронической боли, которые могли бы помочь в борьбе с опиоидным кризисом, физиологам необходимо понять различные типы боли, включая молекулы, типы клеток и пути, которые больше всего участвуют в каждом типе (например, , известно, что боль, которая ощущается кожей, сильно отличается от боли, вызываемой внутренними органами, называемой висцеральной болью). Но нет уверенности, что получится распознать все виды боли, используя один и тот же подход. Поэтому учёным, вероятно, придётся разработать специальные подходы для каждого типа боли, а также изобрести более эффективные способы измерения болезненных ощущений, поскольку каждый человек чувствует боль по-разному. Точные измерения этого параметра также позволят лучше оценить эффективность новых лекарств.
Более глубокое понимание того, как работают рецепторы TRP, позволит разработать новые лекарства, нацеленные только на определённые части или механизмы этих рецепторов. Многие анальгетики, используемые сегодня, полностью блокируют болевые рецепторы и, следовательно, нарушают их способность предупреждать людей о вреде. Например, некоторые препараты TRPV1 снижают способность человека обнаруживать болезненное тепло, в результате чего пациенты могут неосознанно обжечься, прикасаясь к чему-то горячему или выпивая чересчур горячие жидкости.
Возможно ли разработать лекарства, которые не отключают рецепторы TRP, а вместо этого изменяют способ взаимодействия рецепторов с конкретным стимулом? В случае с TRPV1 ищутся способы блокировать способность веществ, вызывающих воспаление, повышать чувствительность рецептора, не блокируя при этом его способность обнаруживать тепло в нормальных условиях. Это непростая задача, и впереди научному сообществу предстоит ещё много работы, но огромный потенциал помощи многим людям, страдающим от хронической боли, оправдывает усилия.